Nowe doustne antykoagulanty szeroko dostępne – czas na stworzenie antidotów

Marzec 10, 2014  |  1 151 Komentarze  |  Udostępnij  | 

Nowe doustne antykoagulanty (NOAC), bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (riwaroksaban i apiksaban) oraz inhibitor trombiny (dabigatran) powoli podbijają rynek farmaceutyczny. Ich głównym atutem, dla chorych nie do przecenienia, jest brak konieczności oznaczania wskaźnika INR. Niestety jednocześnie nie ma prostego badania laboratoryjnego, które pozwoliłoby ocenić stopień antykoagulacji osiągnięty u danego pacjenta, co może być szczególnie kłopotliwe w przypadkach przedawkowania tych leków. Poza tym problemem jest brak substancji, która odwracałby działanie NOAC. W przypadku ciężkiego krwawienia u chorego zatrutego inhibitorami czynnika Xa proponuje się próbę hemostazy chirurgicznej, przetoczenie świeżo mrożonego osocza lub podanie koncentratu kompleksu protrombiny. W przypadku przedawkowania dabigatranu można także podjąć próbę usunięcia krążącego we krwi leku za pomocą dializoterapii. Nie ma jednak badań naukowych, których wyniki potwierdzałyby skuteczność tych działań.

Jest jednak szansa, że opisany problem uda się wkrótce rozwiązać dzięki zsyntetyzowaniu specyficznej odtrutki. Wyniki badań nad antidotum nazwanym roboczo anexanet alfa zaprezentowano w trakcie dorocznego kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH). Działanie opisywanej substancji jest możliwe dzięki podobieństwu jej cząsteczki do aktywowanego czynnika X. Dzięki temu krążące we krwi antykoagulanty, będące inhibitorami tego czynnika, są wiązane przez odtrutkę, a czynnik Xa pozostaje wolny, dzięki czemu może z powodzeniem brać udział w kaskadzie krzepnięcia. Molekuła leku jest dodatkowo tak spreparowana by sama w sobie nie wywoływała tworzenia skrzepliny. Obecnie anexanet alfa ma za sobą drugą fazę badań, czyli eksperyment na zdrowych ochotnikach. Protokół zakładał podawanie tym osobom przez 6 dni (poprzedzające podanie antidotum) inhibitorów czynnika Xa w dawkach zalecanych w migotaniu przedsionków, a następnie ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowanej odtrutki. Uzyskane dane pokazały przewidywalny, zależny od dawki antidotum, spadek aktywności zarówno riwaroksabanu jak i apiksabanu, Po podaniu 720 mg preparatu anexanet w bolusie uzyskano odwrócenie antykoagulacji w 90% u blisko 70% chorych. Jednocześnie odnotowywano proporcjonalny spadek stężenia w osoczu niezwiązanego riwaroksabanu. Co ważne, u ponad 80 osób, na których antidotum było testowane, nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych, w tym powikłań zakrzepowo-zatorowych. Także poziomy markerów takich jak D-dimery, czy kompleksy trombina-antytrombina, mieściły się w granicach normy.

Na podobnym etapie zaawansowania są także badania mające na celu wprowadzenie na rynek farmaceutyczny preparatu odwracającego działanie dabigatranu. By skutecznie przywracać prawidłowe krzepnięcie u pacjentów przyjmujących ten lek, metodami biologii molekularnej wytworzono cząsteczkę, będącą w istocie fragmentem przeciwciała zbudowanego tak, by wiązać dabigatran, nie powodując przy tym reakcji układu odpornościowego. Tu także badania na zdrowych ochotnikach wykazały przewidywalne, zależne od dawki antidotum ograniczenie działania antykoagulacyjnego. Jednocześnie nie obserwowano zależnych od podania leku działań niepożądanych czy reakcji immunologicznych.

Wyniki badań nad oboma preparatami przedstawiają się obiecująco. Ze względów etycznych w przypadku antidotów nie przeprowadza się badań randomizowanych porównujących ich skuteczność z placebo, tak więc pomyślne wyniki badań II fazy stawiają omawiane specyfiki o krok od dopuszczenia do użytku klinicznego. Jednocześnie należy zauważyć, że chociaż przypadki ciężkich krwawień u pacjentów przyjmujących nowe doustne koagulanty są rzadsze niż wśród osób leczonych acenokumarolem, z pewnością nie zabraknie przypadków, w których podanie odpowiedniej odtrutki będzie oznaczało uratowanie życia. Z taką sytuacją możemy mieć do czynienia choćby u pacjentów przyjmujących NOAC i wymagających pilnej operacji w sytuacji nagłego zagrożenia zdrowia.

Badanie OPTIMIZE – czy można skrócić okres podwójnej terapii przeciwpłytkowej po implantacji stentu ?

Marzec 3, 2014  |  1 294 Komentarze  |  Udostępnij  | 

Obecne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) zalecają stosowanie podwójnej terapii przeciwkrzepliwej przez okres 12 miesięcy od przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) w połączniu z klopidogrelem ma zapobiegać zakrzepicy, do jakiej może dochodzić ze względu na kontakt krwi z ciałem obcym, jakim jest implantowany stent. Jest to szczególnie ważne w przypadku stentów typu DES, powlekanych lekami antymitotycznymi. Substancje te mają zapobiegać restenozie, ale jednocześnie opóźniają powleczenie metalowych części śródbłonkiem naczyniowym, co wydłuża czas, w którym czynniki krzepnięcia mają bezpośrednią styczność z ciałem obcym. Wspomniane zalecenie ESC zostało uogólnione na wszystkie rodzaje stentów, podczas gdy nie ma badań, które wskazywałyby optymalny czas podwójnej terapii przeciwpłytkowej dla poszczególnych leków antymitotycznych.

Grupa naukowców z Brazylii, w ramach badania nazwanego w skrócie OPTIMIZE [1], zbadała, czy stenty DES uwalniające zotarolimus rzeczywiście wymagają pełnego, 12 miesięcznego okresu jednoczesnego podawania ASA i klopidogrelu. Jako rozwiązanie alternatywne przyjęto skrócenie czasu przyjmowania obu leków do 3 miesięcy i po uzyskaniu zgody stosownych komisji etycznych przystąpiono do realizacji projektu. Badanie OPTIMIZE przeprowadzono w 33 ośrodkach położonych na terenie Brazylii pomiędzy kwietniem 2010 roku a marcem 2012. W tym okresie do eksperymentu włączono 3119 pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną lub z ostrym zespołem wieńcowym niskiego ryzyka w wywiadzie, po przebytym PCI z wszczepieniem stentu DES uwalniającego zotarolimus. Po skutecznej implantacji chorzy byli wypisywani z losowo przydzielonymi zaleceniami dalszej terapii farmakologicznej. Pacjenci randomizowani do grupy badanej (n=1563) przyjmowali codziennie ASA (dawka 100-200 mg) oraz klopidogrel (75 mg/dobę) przez 3 miesiące. Osoby, które trafiły do grupy kontrolnej (n=1556) analogiczny schemat leczenia stosowały przez 12 miesięcy. Oczywiście przyjmowanie preparatów przeciwpłytkowych było przerywane wcześniej, jeśli wystąpiły przeciwwskazania do ich stosowania. Wizyty kontrolne zaplanowano po 1, 3, 6 i 12 miesiącach od momentu włączenia do badania. Na pierwszorzędowy, złożony punkt końcowy składały się: śmierć z dowolnej przyczyny, zawał serca, udar mózgu oraz poważne krwawienia. Wymienione zdarzenia wystąpiły łącznie u 93 pacjentów  z grupy przyjmującej podwójną terapię przeciwpłytkową przez 3 miesiące oraz u 90 chorych leczonych przez rok. Średnia częstość, z jaką występował pierwszorzędowy punkt końcowy, wynosiła odpowiednio: 128 zdarzeń/rok (8,3%) w grupie badanej i 114 zdarzeń/rok (7,4%) w grupie kontrolnej. Uzyskane dysproporcje nie były istotne statystycznie. Co więcej, nie zaobserwowano różnic także, gdy analizie poddano wyłącznie okres pomiędzy 90 a 360 dniem od rozpoczęcia obserwacji, czyli czas, w którym część pacjentów ciągle przyjmowała ASA i klopidogrel, a część pozostawała bez leków blokujących agregację płytek. Nie odnotowano także zwiększenia częstości przypadków zakrzepicy w implantowanym stencie po odstawieniu preparatów antyagregacyjnych.

Wnioski płynące z omawianego badania mogą być zastosowane jedynie do pacjentów, którym implantowano stent uwalniający zotarolimus, a którzy wyjściowo prezentowali objawy stabilnej choroby niedokrwiennej serca lub przebyli ostry zespołów wieńcowy niskiego ryzyka. Niemniej jednak uzyskane wyniki pokazują, że istnieją grupy chorych, u których stosowanie terapii dwoma lekami przeciwpłytkowymi można bezpiecznie ograniczyć do pierwszych 3 miesięcy po PCI.

1. F. Feres et al., Three vs Twelve Months of Dual Antiplatelet Therapy After Zotarolimus-Eluting Stents – The OPTIMIZE Randomized Trial. JAMA. 31 Oct 2013 [Epub ahead of print]

Czy 2 godziny wystarczą by wykluczyć NST-OZW ? Nowozelandczycy udowadniają, że tak.

Luty 24, 2014  |  1 078 Komentarze  |  Udostępnij  | 

Pacjenci z bólem w klatce piersiowej stanowią liczną grupę wśród wszystkich chorych zgłaszających się do SOR-ów i Izb Przyjęć. Wyłączając nieliczne sytuacje, w których przyczyna bólu jest oczywista (np.: widoczny uraz), w różnicowaniu zawsze należy wziąć pod uwagę ostry zespół  wieńcowy (OZW). Standardowa ścieżka postępowania, mająca na celu wykluczenie sercowego pochodzenie zgłaszanych dolegliwości, obejmuje EKG oraz pomiar aktywności troponin przy przyjęciu oraz po kolejnych 6 godzinach. Doliczając czas oczekiwania na wyniki tych badań, pobyt chorego w szpitalu sięga nierzadko 8 h. Jest to nie tylko uciążliwe dla samego pacjenta, ale także obciążające dla organizacji pracy SOR-u, który dysponuje przecież ograniczoną ilością łóżek dla chorych wymagających obserwacji przed ewentualnym przyjęciem do szpitala. W tej sytuacji samo nasuwa się pytanie, czy nie istnieje szybszy, ale zarazem bezpieczny dla chorych, schemat diagnostyczny pozwalający wykluczyć lub potwierdzić OZW.

W opublikowanym niedawno w piśmie JAMA artykule[1] możemy przeczytać o próbie oceny schematu postępowania diagnostycznego, który pozwoliłby w istotny sposób skrócić średni czas diagnostyki pacjentów  z bólem w klatce piersiowej. Naukowcy z Nowej Zelandii zaproponowali by u osób biorących udział w badaniu prawdopodobieństwo ostrego zespołu wieńcowego ewaluować przy użyciu znanego z obserwacyjnego badania ASPECT[2] protokołu ADP (dwa zapisy EKG oraz dwa pomiary aktywności tropniny I w odstępie 2 h oraz ocena ryzyka OZW za pomocą zmodyfikowanej skali TIMI). Grupę kontrolną mieli stanowić chorzy, u których stosowano standardowy protokół diagnostyczny obejmujący EKG oraz ocenę aktywności troponiny I w odstępie 6-12h. Udział w badaniu proponowano wszystkim dorosłym, w pełni świadomym pacjentom, którzy między październikiem 2010, a lipcem 2012 trafili do miejscowego oddziału ratunkowego z podejrzeniem OZW bez uniesienia odcinka ST. Łącznie stosowaną zgodę wyraziły 542 osoby, spośród których 270 trafiło do grupy badanej. Jako punkt końcowy przyjęto zakończenie procedury diagnostycznej oraz opuszczenie przez chorego szpitala w 6 godzin od przyjęcia, przy jednoczesnym zachowaniu wymogów bezpieczeństwa – 30-dniowy okres obserwacji wolny od poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zatrzymanie krążenia, zawał, pilna angioplastyka, zaburzenia rytmu i przewodzenia wymagające interwencji). Opisywany punkt końcowy udało się osiągnąć w przypadku 52 spośród 270 osób (19,3%) w grupie badanej oraz u 30 na 270 pacjentów (11%) w grupie kontrolnej. Jednocześnie nie obserwowano między grupami istotnej statystycznie różnicy pod względem częstości występowania wymienionych wyżej zdarzeń sercowo-naczyniowych. Tylko jeden pacjent należący do grupy badanej doświadczył takiego zdarzenia w ciągu 30-dniowego okresu obserwacji po wypisie ( był to efekt błędu diagnostycznego, niezależnego od przyjętego schematu postępowania). W grupie kontrolnej takich przypadków nie odnotowano wcale.

Podsumowując można stwierdzić, że w badanej grupie chorych schemat ADP testowany przez badaczy spełnił swoje zadanie, dając możliwość szybszego i co najważniejsze trafnego typowania chorych niskiego ryzyka. Jego użycie w praktyce poprawiło komfort chorych, oszczędzając im nadmiernie długiego pobytu w oddziale ratunkowym, a jego wdrożenie nie wiązało się z koniecznością poświęcenia dodatkowych środków finansowych.

1. Than M et al., A 2-hour diagnostic protocol for possible cardiac chest pain in the emergency department: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 1 Jan 2014; 174(1):51-8

2. Than M et al., A 2-h diagnostic protocol to assess patients with chest pain symptoms I the Asia-Pacific region (ASPECT): a prospective observational validation study. Lancet.  26 Mar 2011; 26;377(9771):1077-84

Profilaktyka antybiotykowa w zapobieganiu zapaleniu wsierdzia – co wiemy o jej skuteczności ?

Luty 17, 2014  |  1 227 Komentarze  |  Udostępnij  | 

Wytyczne dotyczące profilaktyki antybiotykowej u pacjentów wysokiego ryzyka infekcyjnego zapalenia wsierdzia (IZW) zmieniały się na przestrzeni lat. W ostatnich rekomendacjach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC), pochodzących z roku 2009, lista sytuacji, w których rutynowa podaż amoksycyliny może być korzystna została wyraźnie skrócona. Przede wszystkim jasno określono, że profilaktyka antybiotykowa powinna być stosowana u chorych absolutnie najwyższego ryzyka. Najliczniejszą część tej grupy stanowią pacjenci z wszczepioną sztuczną zastawką, ci u których do naprawy natywnej zastawki zastosowano materiał sztuczny oraz osoby po przebytym poprzednio infekcyjnym zapaleniu wsierdzia. Poza tym do grona pacjentów, u którym antybiotykoterapię uznano za celową, zaliczono chorych z siniczą wadą serca, której nie udało się całkowicie skorygować kardiochirurgicznie. Podobnemu zawężeniu uległa lista procedur, przed wykonaniem których należy rozważyć podanie antybiotyków. Poza operacjami na sercu i dużych naczyniach z zastosowaniem sztucznych materiałów pozostawianych w ustroju, rozważenie profilaktyki zalecono jedynie w przypadku zabiegów stomatologicznych z manipulacją w obrębie dziąseł lub z naruszeniem ciągłości błony śluzowej jamy ustnej. Powyższe zalecenia otrzymały poziom C, co oznacza, że były one efektem konsensusu ekspertów. W tym czasie nie było bowiem badań, które jednoznacznie wskazywałyby na wpływ antybiotykoterapii prewencyjnej na ograniczenie częstości IZW lub na spadek śmiertelności związany z tą jednostką chorobową. Konsensus zawarty w wytycznych powstał na bazie badań pokazujących, że zabiegi stomatologiczne są związane z przemijającą bakteriemią. Ta z kolei miała związek ze wzrostem ryzyka infekcyjnego zapalenia wsierdzia w eksperymentach na modelach zwierzęcych.
O tym jak słabo poznane jest to zagadnienie może świadczyć opublikowane niedawno badanie [1], które z założenia miało być przeglądem wszystkich doniesień naukowych dotyczących występowania IZW u pacjentów wysokiego ryzyka, ze szczególnym uwzględnieniem ewentualnego związku między przebytymi zabiegami stomatologicznymi i podaniem profilaktyki antybiotykowej, a rozwojem choroby. Badacze przeszukali rejestry Cochrane, Medline oraz Embase (od 1980 roku), odnajdując 1390 prac zawierających odpowiednie słowa kluczowe. Spośród nich kryteria włączenia do analizy spełniało w pełni zaledwie jedno badanie, będące obserwacyjnym studium wszystkich przypadków infekcyjnego zapalenia wsierdzia, jakie odnotowano w Holandii w dwuletnim okresie, między 1986 a 1988 rokiem. Spośród 349 przypadków IZW, jakie wystąpiły w tym czasie, 197 dotyczyło osób z chorobą serca, wśród których 44 przebyło zabieg stomatologiczny poprzedzający pojawienie się objawów o mniej niż 180 dni. Grupę kontrolną utworzyło 181 pacjentów kardiologicznych z grupy wysokiego ryzyka, którzy nie zachorowali w tym czasie na IZW mimo przebytej manipulacji w okolicy dziąseł itp. Profilaktykę antybiotykową zgodną ze wskazaniami otrzymało 7 osób z grupy badanej oraz 16 z grupy kontrolnej. Trzeba przyznać, że przy tak niskich próbkach wykazanie istotnej statystycznie różnicy w ryzyku rozwinięcia się infekcyjnego zapalenie wsierdzia było mało prawdopodobne i takiej różnicy nie zaobserwowano.
Dysponując jedynie takimi dowodami naukowymi trudno jednoznacznie stwierdzić, czy w istocie podanie profilaktyki antybiotykowej przed zabiegami w okolicy dziąseł może chronić przed rozwojem infekcyjnego zapalenia wsierdzia. Jednocześnie należy pamiętać, że antybiotykoterapia wiąże się z możliwością powikłań, a także z kosztami, które mogą okazać się wyższe niż nie udowodnione (jak na razie) korzyści. Kwestia ta niewątpliwie wymaga dokładniejszego zbadania.
1. A M Glenny et al., Antibiotics for the prophylaxis of bacterial endocarditis in dentistry. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Oct 9;(4):CD003813.

Kongres ESC Amsterdam 2013 – podwójna terapia przeciwpłytkowa w świetle wyników z rejestru PARIS

Październik 31, 2013  |  961 Komentarze  |  Udostępnij  | 
Angioplastyka naczyń wieńcowych

Angioplastyka naczyń wieńcowych

Kolejny już artykuł poświęcimy wynikom badań prezentowanych podczas wrześniowego kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC). Tym razem przyjrzymy się danym pochodzącym z rejestru PARIS [1]. To wieloośrodkowe, prospektywne, obserwacyjne badanie miało na celu stwierdzenie, jakie konsekwencje dla ryzyka sercowo-naczyniowego przynosi odstawienie aspiryny i klopidogrelu u chorych po angioplastyce naczyń wieńcowych z implantacją stentu. Zapraszamy do lektury!

Do rejestru PARIS włączono łącznie ponad 5000 chorych z 15 ośrodków europejskich i amerykańskich, po skutecznej implantacji stentu do jednej z tętnic wieńcowych, którzy zgodnie z przyjętymi standardami byli wypisywani z zaleceniem przyjmowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Osoby badane w momencie przerwania leczenia kwasem acetylosalicylowym (ASA) i klopidogrelem przydzielano do 3 grup w zależności od przyczyn, z jakich zaprzestali przyjmowania leków. Pierwszą stanowili chorzy, których terapia dobiegła końca zgodnie z zaleceniami lekarza, drugą – pacjenci, którzy musieli czasowo odstawić leki przeciwpłytkowe ze względu na czekający ich zabieg operacyjny, a trzecią – chorzy, którzy przerwali leczenie ignorując zalecenia lekarskie lub z powodu powikłań krwotocznych. Czas, na jaki przerywano terapie, był określony jako krótki (gdy nie przekraczał 5 dni), tymczasowy (między 6 a 30 dni) lub stały (gdy przekraczał miesiąc). Podczas dwuletniego okresu obserwacji odnotowywano następujące pierwszorzędowe punkty końcowe: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, konieczność ponownej rewaskularyzacji oraz zakrzepicę w stencie. Analizując zgromadzone dane zaobserwowano, że spośród pacjentów zaprzestających przyjmowania leków zgodnie z zaleceniami lekarskimi zdecydowana większość (87%) odstawiała jedynie klopidogrel, a jedynie nieliczni oba leki przeciwpłytkowe. Zupełnie inaczej wyglądała sytuacja w pozostałych grupach.  Aż 70% osób tymczasowo przerywających leczenie przeciwpłytkowe z powodu czekającej ich operacji oraz 50% chorych nieprzestrzegających zaleceń lekarza zaprzestawało jednocześnie przyjmowania zarówno  ASA jak i klopidogrelu. Łącznie pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 11,5% obserwowanych pacjentów, z których aż 74% przyjmowało leki zgodnie z zaleceniami. Jednak, po porównaniu ryzyka względnego w poszczególnych grupach chorych okazało się, że było ono zwiększone odpowiednio do poziomu 1,41 (p=0,1) u osób tymczasowo nie leczonych oraz do poziomu 1,5 (p<0,005) u pacjentów nie przestrzegających zaleceń i tych, które odstawiły leki z powodu krwawienia. Dla kontrastu chorzy, których sytuacja kliniczna według lekarza prowadzącego była na tyle dobra, że mogli bezpiecznie odstawić klopidogrel (a czasem także ASA), osiągnęli poziom ryzyka względnego niższy od średniej dla osób przyjmujących regularnie oba leki przeciwpłytkowe (HR=0,63). Największe ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych obserwowano w pierwszych 7 dniach od przerwania terapii (HR=7,04), podczas gdy między 8 a 30 dniem wynosiło ono już tylko 2,17, a po miesiącu 1,3. Rezultat nie zależał od rodzaju wszczepionego stentu.

Wyniki rejestru PARIS pokazują, że przedwczesne przerwanie leczenia przeciwpłytkowego po zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, niezależnie od przyczyny, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jednocześnie badanie to dowodzi, że nie ma korzyści z przedłużonego przyjmowania klopidogrelu (a w niektórych przypadkach także ASA) w grupie pacjentów, którzy kwalifikują się do przerwania terapii, co stoi w sprzeczności z przekonaniem wielu lekarzy.

1. Mehran R et al., Cessation of dual antiplatelet treatment and cardiac events after percutaneous coronary intervention (PARIS): 2 year results from a prospective observational study. Lancet. 2013 Aug 30 [Epub ahead of print]

Kongres ESC Amsterdam 2013 –  nowe doustne antykoagulanty - oczekiwania a rzeczywistość

Kongres ESC Amsterdam 2013 – nowe doustne antykoagulanty – oczekiwania a rzeczywistość

Październik 14, 2013  |  1 351 Komentarze  |  Udostępnij  | 

Zgodnie z zapowiedzią z poprzedniego artykułu, w poniższym tekście zajmiemy się kolejnymi badaniami, których wyniki upubliczniono podczas odbywającej się niedawno w Amsterdamie konferencji Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC). Wspólnym mianownikiem będzie ich temat – nowe doustne antykoagulanty i ich rola w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym.

Pierwsze z badań[1], określone akronimem RE-ALIGN, miało na celu ocenę skuteczności dabigatranu w zapobieganiu zatorowości u pacjentów z wszczepioną sztuczną zastawką serca. Jak wiadomo, ten bezpośredni inhibitor trombiny okazał się lepszy od tradycyjnych antykoagulantów w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, toteż nadzieje związane z opisywanym eksperymentem były stosunkowo wysokie. Protokół badania zakładał włączenie chorych poddanych wszczepieniu mechanicznej zastawki mitralnej, aortalnej, bądź obu jednocześnie, a następnie podzielenie ich na dwie grupy – badaną – leczoną dabigatranem oraz kontrolną – przyjmującą warfarynę. Niestety eksperymentu nie udało się przeprowadzić według pierwotnego projektu, gdyż po włączeniu 252 pacjentów musiał on zostać przerwany z powodu zagrożenia dla osób badanych. Ryzyko, zarówno krwawienia, jak i powikłań zakrzepowo-zatorowych było wyraźnie większe w grupie przyjmujących dabigatran. Złożony punkt końcowy, na który składały się udar mózgu, przejściowe epizody niedokrwienne (TIA), zawał serca oraz zgon, wystąpił u 9% (15 chorych) w grupie badanej, oraz u 5% (4 chorych) w grupie kontrolnej. Poważne krwawienia stały się udziałem 4% osób przyjmujących dabigatran oraz 2% spośród leczonych warfaryną. Według ekspertów, komentujących publikację w trakcie konferencji, uzyskane wyniki mogą być efektem innego mechanizmu działania obu porównywanych leków. Dabigatran, będący bezpośrednim inhibitorem trombiny, nie zapobiega aktywacji kaskady krzepnięcia w kontakcie z ciałem obcym. Warfaryna, antagonista witaminy K, lepiej radzi sobie z tym problemem.

Inne ciekawe badanie[2], którego wyniki zaprezentowano w Amsterdamie, dotyczyło zastosowania otamiksabanu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NST-ACS) poddawanych zabiegom kardiologii inwazyjnej. TAO, jak zostało nazwane to badanie, zakładało porównanie nowego, wciąż jeszcze testowanego antykoagulantu z klasycznym leczeniem heparyną niefrakcjonowaną i eptifibatydem. W eksperymencie wzięło udział 13 tysięcy chorych z NST-ACS pośredniego i dużego ryzyka, z których połowa została losowo przydzielona do grupy badanej – leczonej otamiksabanem według schematu 0,08mg/kg masy ciała w bolusie, a następnie wlew ciągły z prędkością 0,1 mg/kg/h. Chorych obserwowano przez 7 kolejnych dni. Do zdarzeń składających się na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy zaliczono zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zawał serca. Porównując obie grupy nie odnotowano istotnej statystycznie różnicy w jego występowaniu. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił odpowiednio u 5,7% pacjentów leczonych heparyną niefrakcjonowaną i eptifibatydem oraz u 5,5% chorych, którym podawano otamiksaban. Jednocześnie, osoby randomizowane do grupy badanej były wyraźnie silniej narażone na powikłania krwotoczne – łącznie poważnie lub drobne krwawienia  wystąpiły u 3,1% pacjentów z grupy badanej, podczas gdy w grupie kontrolnej było to jedynie 1,5% (ryzyko względne 2,13).

Jak widać nowe leki przeciwkrzepliwe, przynajmniej na razie, nie wyprą całkowicie klasycznych doustnych antykoagulantów. Oba badania są ponadto dowodem na zawodność przewidywań naukowców – teoretyczne założenia nie pierwszy i zapewne nie ostatni raz nie znalazły potwierdzenia w badaniu klinicznym.

1. Eikelboom JW et al., Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013 Sep 26;369(13):1206-14.

2. Steg PG et al., Anticoagulation with otamixaban and ischemic events in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the TAO randomized clinical trial. JAMA. 2013 Sep 18;310(11):1145-55

Kongres ESC Amsterdam 2013 – prezentacja wyników badania PRAMI

ablacja

Kongres ESC Amsterdam 2013 – prezentacja wyników badania PRAMI

Wrzesień 17, 2013  |  1 274 Komentarze  |  Udostępnij  | 
ablacja

ablacja

W ostatnich dniach (31 sierpnia – 4 września) w Amsterdamie odbyła się coroczna konferencja Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC). To największe w Europie spotkanie kardiologów jak zwykle obfitowało w prezentacje najnowszych osiągnięć w dziedzinie chorób układu krążenia. Wyniki najciekawszych badań będziemy prezentować w kolejnych artykułach na stronie. Oto pierwszy z nich, zapraszamy do lektury! W trakcie konferencji i jednocześnie na stronach New England Journal of Medicine zaprezentowano wyniki projektu naukowego określonego akronimem PRAMI[1]. Jego celem było zbadanie, czy w trakcie procedury angioplastyki wieńcowej (PCI) u pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) korzystniejsze jest zaopatrywanie jedynie naczynia odpowiedzialnego za zawał, czy może należy przy okazji tej samej procedury stentować także pozostałe zwężenia. O ile PCI tętnicy odpowiedzialnej za ostre niedokrwienie jest procedurą o niewątpliwie udowodnionej korzystności, o tyle jednoczasowe, prewencyjne poszerzanie zmian w naczyniach nieodpowiedzialnych za STEMI jest procedurą słabo przebadaną. Zespół projektu PRAMI w ciągu 5 lat, między 2008 a 2013 rokiem, włączył do badania 465 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST. Losowo zostali oni podzieleni na dwie grupy: badaną – 234 chorych leczonych PCI naczynia dozawałowego z jednoczasową plastyką prewencyjną oraz kontrolną – 231 chorych, którym wszczepiono stent jedynie do tętnicy odpowiedzialnej za niedokrwienie, pozostawiając nieposzerzone zwężenie >50 % w drugim naczyniu. Na złożony, pierwszorzędowy punkt końcowy składały się: zgon z przyczyn krążeniowych, zawał serca niezakończony zgonem, oraz dławica piersiowa nieodpowiadająca na leczenie farmakologiczne. Z założenia obserwacja miała trwać 5 lat, jednak badanie zostało przerwane, gdyż korzyści jakie wynikały z prewencyjnego PCI dla chorych z grupy badanej stały się ewidentne. Ostatecznie, średni czas follow-up wyniósł 23 miesiące. W tym okresie w grupie kontrolnej u 53 pacjentów wystąpiły zdarzenia tworzące złożony punkt końcowy, w grupie badanej takich zdarzeń było 21. Ryzyko wystąpienia punktu końcowego było więc o 65% niższe wśród osób poddanych prewencyjnej PCI (p<0,001). Zaobserwowano także istotną statystycznie redukcję ryzyka względnego poszczególnych składowych złożonego punktu końcowego – o 68% mniejszą częstość zawałów niezakończonych zgonem oraz 65% mniej przypadków dusznicy niepoddającej się leczeniu farmakologicznemu. Jeśli chodzi o ryzyko zgonu z przyczyn kardiologicznych, uzyskano jedynie trend zmierzający do jego zmniejszenia (HR=0,34), jednak wynik ten nie uzyskał istotności statystycznej (p=0,07). Częstość powikłań związanych z procedurami była podobna w obu grupach, natomiast, co zrozumiałe, w grupie badanej zabiegi trwały dłużej i narażały pacjentów na wyższą dawkę promieniowania. Nie była to jednak różnica bardzo znacząca – chorzy z grupy badanej przyjmowali dodatkową ilość promieni, która odpowiada tej stosowanej w trakcie rutynowej koronarografii. Wyniki badania jednoznacznie sugerują, że przeprowadzanie prewencyjnej PCI naczynia nieodpowiadającego za niedokrwienie w trakcie zabiegu angioplastyki tętnicy dozawałowej u chorych ze STEMI poprawia wyniki leczenia. Warto podkreślić, że stoi to w sprzeczności z dotychczasowymi wytycznymi, zarówno europejskimi jak i amerykańskimi, które odradzają, jak na razie, wszczepiania stentów do naczyń niepowodujących ostrego niedokrwienia. Być może wytyczne te będą musiały zostać poddane korekcie. 1. Wald DS et al., Randomized Trial of Preventive Angioplasty in Myocardial Infarction, N Engl J Med, 1 Sep 2013

PCI vs. CABG – punkt widzenia lekarza i pacjenta

Wrzesień 4, 2013  |  924 Komentarze  |  Udostępnij  | 
rozrusznik serca

rozrusznik serca

 

Rewaskularyzacja przezskórna (PCI) czy operacyjne wszczepienie by-passów (CABG), która z tych metod powinna być preferowana w poszczególnych grupach pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHD)? Takie pytanie zadają sobie kardiolodzy i kardiochirurdzy na całym świecie, a odpowiedź na przestrzeni lat wielokrotnie się zmieniała.

W ostatnim czasie ukazało się kolejne duże badanie[1], którego celem było porównanie śmiertelności u chorych po wielonaczyniowym CABG i PCI. Korzystając z danych zgromadzonych w systemie ubezpieczeniowym Medicare wyodrębniono 251 553 pacjentów spełniających kryteria włączenia, spośród których 194 223 przeszło operację kardiochirurgiczną, a 57 330 zabieg przezskórny w latach 1992 – 2008. Każdemu z chorych z grupy PCI przyporządkowano odpowiadającego mu pod względem charakterystyki klinicznej pacjenta po CABG, tak by charakterystyki obu grup nie różniły się statystycznie. Średni czas obserwacji wyniósł średnio 4,3 lat. Względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny było istotnie statystycznie niższe w grupie osób poddanych zabiegowi kardiochirurgicznemu i wyniosło 0,92. Jeszcze większe różnice w śmiertelności ogólnej występowały u pacjentów z dodatkowymi obciążeniami, takimi jak cukrzyca, nikotynizm, niewydolność serca czy choroba naczyń obwodowych – każdy z tych czynników w istotny statystycznie sposób wiązał się z niższą częstością zgonów w grupie leczonej CABG. Ryzyko względne wynosiło odpowiednio 0,88 wśród chorych z cukrzycą, 0,82 u palaczy, 0,84 u osób z niewydolnością serca oraz 0,85 w przypadku pacjentów z współistniejącą miażdżycą naczyń obwodowych. Z drugiej strony, wśród osób wolnych od tych czynników ryzyka (41% osób badanych) PCI nie tylko nie było rozwiązaniem gorszym, ale wiązało się nawet z nieznacznie lepszym rokowaniem odległym.

Tak wygląda porównanie obu metod z perspektywy lekarza – najważniejszym czynnikiem wpływającym na wybór sposobu leczenia jest jego mierzalny efekt. Dla pacjenta proces decyzyjny jest o wiele bardziej złożony. Statystycznie lepsze efekty uzyskiwane przez kardiochirurgów niejednokrotnie okazują się mniej przekonywujące od strachu przed rozległą operacją, dłuższą rekonwalescencją po CABG, czy rozległością blizny na mostku. Ciekawe badanie[2] dokumentujące to zjawisko opublikowali niedawno naukowcy z USA.  585 osobom ze stabilną chorobą niedokrwienną serca przedstawiali przebieg operacji wszczepienia by-passu oraz rewaskularyzacji metodą przezskórną, następnie prezentowali statystyki powikłań związanych z obiema procedurami i pytali, jaką metodę wybrałby dla siebie pacjent. Informacje dotyczące PCI dla poszczególnych grup chorych różniły się od siebie, np.: ryzyko zgonu było przedstawiane jako 2, 4 lub 6 %, podczas gdy ryzyko zgonu związane z CABG podawano jako 3 %. Podobnie postępowano z danymi dotyczącymi ponownej rewaskularyzacji czy udaru mózgu związanego z procedurą. Miało to na celu sprawdzenie, czy, a jeśli tak, to przy jakim poziomie ryzyka zgonu, chorzy zaczną preferować operację kardiochirurgiczną. Okazało się, że chociaż wraz z „pogarszaniem się” podawanych statystyk, pacjenci mniej chętnie decydowali się na PCI, to jednak ta metoda była preferowana niemal we wszystkich grupach chorych. Podobny scenariusz zrealizowano pytając lekarzy, którą z metod wybraliby potencjalnie dla siebie i chociaż tu przewaga PCI była jeszcze mniejsza, to jednak była ona zachowana, mimo statystycznie gorszych efektów.

Podsumowując, widać wyraźnie, że lekarze i pacjenci patrzą na proces leczenia z różnej perspektywy. Mimo bardzo dobrze udokumentowanej wyższości CABG u osób z wielonaczyniową chorobą niedokrwienną, większość chorych wolałaby przejść rewaskularyzację przezskórną. Dotyczy to także wielu lekarzy, którzy sami stali się pacjentami.

1. Hlatky MA et al., Comparative effectiveness of multivessel coronary bypass surgery and multivessel percutaneous coronary intervention. Ann Intern Med 2013, 158:727-34

2. Kipp R et al., Patient preferences for coronary artery bypass graft surgery or percutaneous intervention in multivessel coronary disease. Catherization and Cardiovascular Interventions 2013, 82:212-8

O współpracy pacjenta w leczeniu i konsekwencjach jej braku

Sierpień 19, 2013  |  1 215 Komentarze  |  Udostępnij  | 
holter ekg

O współpracy pacjenta w leczeniu i konsekwencjach jej braku

Obserwując pracę służby zdrowia może się wydawać, że powodzenie terapii zależy głównie od lekarza. W końcu to on musi dostrzec objawy choroby, poprawnie połączyć je w ostateczną diagnozę, a następnie zalecić adekwatne w danej sytuacji leczenie. Rzeczywistość jest jednak nieco bardziej złożona. Po tym, jak recepty zostaną wypisane, chory musi zechcieć je zrealizować, a następnie przyjmować zalecone leki regularnie i w odpowiedniej dawce. Niestety, w tym miejscu często załamuje się proces terapeutyczny, zwłaszcza jeśli choroba nie ma dokuczliwych objawów. Modelowym przykładem może być nadciśnienie tętnicze (HA), którego, jak wiadomo, pacjent wcale nie odczuwa, a którego leczenie często wymaga codziennego przyjmowania wielu leków.
Prowadzenie populacyjnych badań nad współpracą pacjentów i konsekwencjami jej braku jest możliwe w miejscach, w których ściśle rejestrowane są dane medyczne, takie jak rozpoznania stawiane pacjentom, przepisywane i realizowane recepty, czy przyczyny hospitalizacji i zgonów. Przykładem może być Florencja, której medyczna baza danych pozwoliła na stworzenie pracy[1] z grupą badaną liczącą sobie 31,306 dorosłych osób z nowo rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym w latach 2004-2006 (data przepisania pierwszej recepty na lek hipotensyjny). Na podstawie stosunku zleconych i wykupionych preparatów, pacjentów podzielono na 4 grupy – doskonałej, dobrej, umiarkowanej i złej współpracy. Kryterium przydziału był odsetek dni w roku, na które chory wykupił przepisane mu tabletki, odpowiednio >80%, 61-80%, 41-60% oraz ≤40%. Rzut oka na liczebność poszczególnych grup pokazuje, jak dużym problemem jest przestrzeganie zaleceń lekarskich. Spośród ponad 31 tysięcy analizowanych osób leki na więcej niż 80% dni w roku wykupiło niespełna 13 tysięcy (41,5%). Źle współpracowało natomiast 8 tysięcy (25,7%). Czteroletnia obserwacja wykazała, że ryzyko zdrowotne powodowane zaniechaniem terapii jest niezwykle wysokie. Sumaryczne ryzyko względne zdarzenia niepożądanego (zgon, udar, zawał serca) spadało istotnie statystycznie już przy dobrej współpracy chorego (61-80% przyjętych dawek) i wynosiło 0,69 (p Badanie[2] sprawdzające konsekwencje zdrowotne złej współpracy pacjentów z jeszcze liczniejszą grupą obserwowaną przeprowadzono w Finlandii. Korzystając z danych zgromadzonych w tamtejszych rejestrach medycznych w latach 1995-2007, wytypowano 73,527 pacjentów z HA w wieku co najmniej 30 lat, bez udaru lub choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie. Podczas 10 analizowanych lat 2144 osoby zmarły z powodu udaru, a 24,560 było z tego powodu hospitalizowanych. Częstość takich zdarzeń w grupie pacjentów przyjmujących sumiennie przepisane leki (≥80% dawek) była zdecydowanie mniejsza niż wśród osób nie współpracujących. Ryzyko śmierci z powodu udaru było w tej drugiej grupie 3,81 razy większe w pierwszych dwóch latach i 3,01 razy większe po 10 latach obserwacji. Podobnie niekorzystnie dla osób nie stosujących się do zaleceń lekarskich przedstawiało się ryzyko względne hospitalizacji z powodu udaru i wynosiło odpowiednio 2,74 w pierwszych 2 latach leczenia i 1,71 po 10 latach.
Jak pokazują przytoczone badania, przestrzeganie zaleceń lekarskich przez pacjentów pozostawia wiele do życzenia. Co prawda, badanymi populacjami byli w tym przypadku Włosi i Finowie, ale nie ma powodów przypuszczać, że w naszym kraju odsetek chorych przyjmujących regularnie przepisane im leki jest wyższy. A konsekwencje zdrowotne ignorowania zaleceń są bardzo wysokie.
1. Esposti LD et al., Adherence to antihypertensive medications and health outcomes among newly treated hypertensive patients. Clinicoecon Outcomes Res. 2011;3:47-54
2. Herttua K et al., Adherence to antihypertensive therapy prior to the first presentation of stroke in hypertensive adults: population-based study. Eur Heart J. 2013 Jul 16 [Epub ahead of print]

Nadciśnienie tętnicze – wspólne wytyczne ESC i ESH 2013 (cześć 2)

Lipiec 30, 2013  |  1 594 Komentarze  |  Udostępnij  | 
nadciśnienie tętnicze

nadciśnienie tętnicze

Zgodnie z zapowiedzią z poprzedniego artykułu, w poniższym tekście przedstawimy spektrum możliwości terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (HA), które zalecają we wspólnym stanowisku[1] Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC) oraz Europejskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego (ESH).

Jeśli chodzi o zmiany w stylu życia, autorzy nowych wytycznych przytaczają wiele ciekawych faktów, zachęcających do informowania chorych oraz dopingowania ich do wprowadzenia tych zmian w życie. Spożycie soli kuchennej, które wg badań w diecie przeciętnego Europejczyka sięga 9-12 g/dobę, powinno zostać ograniczone do poziomu 5-6g/dobę. Taki krok przynosi u osób z HA korzyść w postaci obniżenia ciśnienia tętniczego (RR) o przeciętnie 4-5mmHg. Równie ważna jest redukcja masy ciała. Autorzy określili cel, do którego powinni dążyć chorzy, za pomocą dwóch wskaźników – body-mass index (BMI) oraz obwodu tali. Pierwszy z nich powinien być utrzymywany na poziomie <25 kg/m2, a drugi w zależności od płci pacjenta – <102 cm u mężczyzn i <88 cm w przypadku kobiet. Szacuje się, że samo obniżenie masy ciała o 5 kg u osoby z nadwaga i nadciśnieniem pozwala na redukcję RR o 4mmHg. Jednocześnie regularne ćwiczenia aerobowe (pływanie, nordic walking, czy jazda na rowerze), którym wg. zaleceń ESC/ESH powinno się poświęcać nie mniej niż pół godziny dziennie przez 5 dni w tygodniu, pozwalają na dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego o 7mmHg. Rekomendowana jest także walka z nikotynizmem, ponieważ palenie nie pozostaje bez wpływu na RR, a jednocześnie samo w sobie jest silnym czynnikiem ryzyka chorób serca.

W kwestii farmakologicznego leczenia nadciśnienia tętniczego nowe wytyczne pozostają stosunkowo konserwatywne. W dokumencie możemy znaleźć dobrze znany schemat w kształcie wielokąta (diamentu), obrazujący równorzędność podstawowych leków hipotensyjnych (inhibitorów konwertazy, β-blokerów, sartanów, diuretyków oraz blokerów kanału wapniowego) oraz zalecane połączenia do zastosowania w terapii wielolekowej. Spośród wszystkich możliwych kombinacji tych leków, przeciwwskazane jest jedynie stosowanie podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron, np.: jednoczesne włączanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) oraz blokerów receptora angiotensyny. Jak pokazały badania ONTARGET i ALTITUDE, stosowanie takiej kombinacji co prawda skutecznie obniża ciśnienie tętnicze, ale wiąże się z ryzykiem uszkodzenia nerek (klasa zalecenia III, poziom A). Oczywiście autorzy wytycznych określają szczególne wskazania i przeciwwskazania do leków z poszczególnych grup (np.: ACEI powinny być preferowane u chorych z HA i cukrzycą, ale w żadnym razie u kobiet ciężarnych), jednak ich szczegółowe omówienie znacznie wykraczałoby objętościowo poza ramy tego artykułu, więc zainteresowanych czytelników odsyłamy do pełnego tekstu wytycznych.

Eksperci ESC i ESH poświęcili nieco miejsca także metodom inwazyjnym stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego – denerwacji nerek oraz stymulacji baroreceptorów. Techniki te mogą być rozważone u pacjentów z nadciśnieniem opornym, jeśli leczenie farmakologiczne jest nieefektywne (klasa zalecenia IIb, poziom C). Jednocześnie autorzy wytycznych postulują by zabiegi były wykonywane jedynie u chorych z dobrze udokumentowanym HA, przy poziomie ciśnienia co najmniej 160/110mmHg, nie reagującym na poprawnie prowadzone leczenie i by procedurę przeprowadzono wyłącznie w najsilniej wyspecjalizowanych ośrodkach (klasa zalecenia I, poziom C).

Jak widać badania przeprowadzone od czasu publikacji poprzednich wytycznych ESC/ESH z 2007 roku nie zrewolucjonizowały strategii leczenia nadciśnienia, ale potwierdziły skuteczność wcześniej sugerowanego postępowania. Jednocześnie zwraca uwagę niski poziom zaleceń dotyczących metod inwazyjnych. Poziom C, oznaczający, że wytyczne powstały na bazie pojedynczych, małych badań klinicznych oraz opinii ekspertów, jednoznacznie wskazuje na konieczność przeprowadzenia szerszych badań na tym polu.

1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013 Jun 14